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PRODUTOS

Bula do Avandia 8 Mg caixa com 7 comprimidos revestidos


Dica de compra
AVANDIA â
Maleato de Rosiglitazona


- Forma Farmacêutica e Apresentações:

Comprimido revestido(Tiltab).
Apresentado em embalagem contendo :
Avandia 4 mg : 7 e 14 comprimidos.
Avandia 8 mg : 7 comprimidos.

USO ADULTO


- Composição:

Cada comprimido 4 mg contém:

. maleato de rosiglitazona...........................5,30 mg
(equivalente a 4 mg de rosiglitazona)
. excipiente q.s.p.........................................1 comp.

Cada comprimido 8 mg contém:

. maleato de rosiglitazona .........................10,60 mg
(equivalente a 8 mg de rosiglitazona)
. excipiente q.s.p........................................ 1 comp.

Excipientes: amidoglicolato de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina, lactose, estearato de magnésio, dióxido de titânio, polietilenoglicol 3000, triacetina, óxido amarelo de ferro E 172 (4 mg), óxido vermelho de ferro E 172 (4 mg, 8 mg), talco (4 mg).


- INFORMAÇÕES AO PACIENTE:

AVANDIA reduz a glicose sangüinea em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Conservar o produto ao abrigo da umidade e a temperatura abaixo de 30 oC.

O prazo de validade do produto é de 24 meses, a contar da data de sua fabricação.

NÃO USE MEDICAMENTOS COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.

Caso ocorra gravidez durante ou logo após o tratamento com AVANDIA, suspenda a medicação e comunique imediatamente ao seu médico.

O uso de AVANDIA não é recomendado durante a gravidez ou em mulheres que estejam amamentando.

AVANDIA é contra-indicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade a rosiglitazona ou a qualquer de seus componentes.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interromper o tratamento com AVANDIA sem o conhecimento do seu médico.

Informe ao médico o aparecimento de reações desagradáveis, tais como náusea, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia ou urina escura.

O tratamento de diabetes tipo 2 deve incluir controle da dieta. Restrição calórica, perda de peso e exercícios são essenciais para o tratamento apropriado do paciente diabético porque ajudam a melhorar a sensibilidade à insulina. Isto é importante não apenas no tratamento primário de diabetes tipo 2 mas também na manutenção da eficácia do tratamento medicamentoso.

AVANDIA pode ser ingerido com ou sem alimentos.

O uso de AVANDIA pode causar reaparecimento da ovulação em mulheres na fase anovulatória pré-menopausa com resistência à insulina. Portanto, medidas contraceptivas precisam ser consideradas.

É importante aderir às instruções referentes à dieta e fazer testes de glicose sangüínea e hemoglobina glicosilada regularmente. Os pacientes devem ser informados de que seu sangue será coletado para verificar a função hepática antes do início do tratamento e a cada dois meses durante os primeiros doze meses, e periodicamente a partir de então.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Informe ao seu médico se estiver fazendo uso de outros medicamentos.

Não é recomendado o uso de AVANDIA em pacientes com menos de 18 anos.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.


- INFORMAÇÕES TÉCNICAS:

Descrição

AVANDIA contém como princípio ativo o maleato de rosiglitazona, quimicamente (±)-5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino) etoxi] fenil] metil]-2,4-tiazolidinediona, (Z)-2-butenodioato (1:1), um agente antidiabético oral que age principalmente aumentando a sensibilidade à insulina. AVANDIA é usado no controle de diabetes mellitus do tipo 2 (também conhecida como diabetes mellitus não-dependente de insulina [NIDDM] ou diabetes de início na vida adulta). AVANDIA melhora o controle glicêmico, ao mesmo tempo reduzindo os níveis de insulina circulante. Estudos farmacológicos em animais indicam que a rosiglitazona melhora a sensibilidade à insulina nos tecidos muscular e adiposo e inibe a gliconeogênese hepática. Maleato de rosiglitazona não é quimicamente nem funcionalmente relacionado às sulfoniluréias, as biguanidas, nem aos inibidores de alfa-glicosidase. Apresenta o peso molecular de 473,52 (357,44 base livre). A molécula tem um único centro quiral e está presente como um racemato. Devido à rápida interconversão, os enantiômeros são funcionalmente indistinguíveis.

A fórmula estrutural é a seguinte:


maleato de rosiglitazona

A fórmula molecular é C18H19N3O3S.C4H4O4. Maleato de rosiglitazona é um sólido branco a amarelado, com uma faixa de ponto de fusão entre 122 oC a 123 oC. Os valores de pKa do maleato de rosiglitazona são 6,8 e 6,1. É prontamente solúvel em etanol e em uma solução aquosa tamponada com pH 2,3; a solubilidade diminui a medida que aumenta o pH na faixa fisiológica.

- Farmacologia Clínica
Mecanismo de Ação
Rosiglitazona, um membro da classe tiazolidinediona de agentes antidiabéticos, melhora o controle glicêmico, aumentando a sensibilidade à insulina. Rosiglitazona é um agonista potente e altamente seletivo para os receptores gama ativados pelo proliferador de peroxissomo (PPARg). Em seres humanos, receptores PPAR são encontrados em tecidos alvo importantes para a ação da insulina, como tecido adiposo, musculoesquelético e fígado. A ativação dos receptores nucleares PPARg regula a transcrição de genes responsivos à insulina envolvidos no controle da produção, transporte e utilização de glicose. Além disso os genes responsivos a PPARg também participam da regularização do metabolismo de ácidos graxos.
A resistência à insulina é um aspecto comum que caracteriza a patogênese da diabetes tipo 2. A atividade antidiabética de rosiglitazona foi demonstrada em modelos animais de diabetes tipo 2, nos quais hiperglicemia e/ou tolerância prejudicada à glicose é uma conseqüência da resistência à insulina em tecidos alvo. Rosiglitazona reduz as concentrações de glicose no sangue e reduz a hiperinsulinemia em camundongos obesos ob/ob, camundongos diabéticos db/db e rato Zucker obeso fa/fa. Rosiglitazona também previne o desenvolvimento de diabetes aparente em modelos de camundongos db/db e ratos Zucker obesos diabéticos fa/fa.

Em modelos animais, a atividade antidiabética de rosiglitazona demonstrou ser mediada pela sensibilidade aumentada à ação da insulina nos tecidos do fígado, músculos e adiposo. A expressão do transportador de glicose GLUT-4 regulado por insulina foi aumentada no tecido adiposo. Rosiglitazona não induziu hipoglicemia em modelos animais de diabetes tipo 2 e/ou tolerância prejudicada à glicose.

- Farmacocinética e Metabolismo da Droga
A concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob a curva (AUC) de rosiglitazona aumentam de maneira proporcional à dose ao longo da faixa de doses terapêuticas (Tabela 1). A meia-vida de eliminação é de 3 a 4 horas e é independente da dose.

Tabela 1: Parâmetros Farmacocinéticos Médios (DP) para Rosiglitazona após Doses Orais Únicas (n=32)

Parâmetro 1 mg Jejum 2 mg Jejum 8 mg Jejum 8 mg Pós-prandial
AUC 0-inf [ng.h/ml] 358 (112) 733 (184) 2971 (730) 2890 (795)

C max [ng/ml) 76 (13) 156 (42) 598 (117) 432 (92)

Meia-vida [h] 3,16 (0,72) 3,15 (0,39) 3,37 (0,63) 3,59 (0,70)

CL/F* [l/h] 3,03 (0,87) 2,89 (0,71) 2,85 (0,69) 2,97 (0,81)
* CL/F = Clearance oral.

Absorção
A biodisponibilidade absoluta de rosiglitazona é 99%. As concentrações plasmáticas máximas são observadas cerca de 1 hora após a administração. A administração de rosiglitazona com a alimentação não resultou em alterações na exposição total (AUC), mas houve uma redução de aproximadamente 28% em C max e um prolongamento em T max (1,75 horas). Estas alterações provavelmente não são clinicamente significativas; portanto, AVANDIA pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição
O volume de distribuição oral (Vss/F) médio (CV%) de rosiglitazona é de aproximadamente 17,6 (30%) litros com base na análise farmacocinética da população. Rosiglitazona liga-se em aproximadamente 99,8% à proteínas plasmáticas, principalmente albumina.

Metabolismo
Rosiglitazona é extensivamente metabolizada, e nenhuma droga inalterada é eliminada na urina. As principais vias de metabolismo foram N-desmetilação e hidroxilação, seguidas por conjugação com sulfato e ácido glucurônico. Todos os metabólitos circulantes são consideravelmente menos potentes do que o composto original e, portanto, não se espera que contribuam para a atividade sensibilizante à insulina de rosiglitazona. Dados in vitro demonstram que rosiglitazona é metabolizada principalmente pela isoenzima 2C8 do Citocromo P 450 (CYP), com CYP2C9 contribuindo como uma via de menor importância.

Excreção
Após administração oral ou intravenosa de maleato de rosiglitazona [C14], aproximadamente 64% e 23% da dose foram eliminados na urina e nas fezes, respectivamente. A meia-vida plasmática do material relacionado a [C14] variou de 103 a 158 horas.

Farmacocinética da População em Pacientes com Diabetes Tipo 2
As análises farmacocinéticas da população de três grandes estudos clínicos, incluindo 642 homens e 405 mulheres com diabetes tipo 2 (idades de 35 a 80 anos), mostraram que a farmacocinética de rosiglitazona não é influenciada pela idade, raça, tabagismo ou consumo de álcool. Tanto o clearance oral (CL/F) quanto o volume de distribuição (Vss/F) no estado de equilíbrio demonstraram aumentar com aumentos de peso corporal. Ao longo da faixa de peso observada nestas análises (50 a 150 kg), a faixa de valores previstos de CL/F e Vss/F variou em < 1,7 vezes e £ 2,3 vezes, respectivamente. Além disso, o CL/F de rosiglitazona demonstrou ser influenciado pelo peso e sexo, sendo mais baixo (cerca de 15%) em pacientes do sexo feminino.

Populações Especiais
Idade: Os resultados da análise farmacocinética da população (n=716, < 65 anos; n=331, ³ 65 anos) mostraram que a idade não afeta significativamente a farmacocinética de rosiglitazona.

Sexo: Os resultados da análise farmacocinética da população mostraram que o clearance oral médio de rosiglitazona em pacientes do sexo feminino (n=405) foi aproximadamente 6% mais baixo em comparação aos pacientes do sexo masculino (n=642), com o mesmo peso corporal.

Como monoterapia e em combinação com metformina, Avandia melhorou o controle glicêmico em homens e mulheres. Em estudos de combinação com metformina, a eficácia foi demonstrada, sem quaisquer diferenças entre os sexos na resposta glicêmica.
Em estudos de monoterapia, uma resposta terapêutica maior foi observada em mulheres; no entanto, em pacientes mais obesos, as diferenças entre os sexos foram menos evidentes. Para um determinado índice de massa corporal (BMI), as mulheres tendem a ter uma massa de gordura maior do que os homens. Uma vez que o PPARg molecular alvo é expresso nos tecidos adiposos, esta característica diferenciadora pode contribuir, ao menos em parte, para a maior resposta a Avandia em mulheres. Uma vez que o tratamento deve ser individualizado, nenhum ajuste de dose é necessário com base apenas no sexo do paciente.

Insuficiência Hepática: O clearance oral de rosiglitazona livre foi significativamente mais baixo em pacientes com doença hepática moderada a grave (Child-Pugh Classe B/C) em comparação a indivíduos sadios. Como resultado, Cmax e AUC 0-inf livres aumentaram 2 e 3 vezes, respectivamente. A meia-vida de eliminação para rosiglitazona foi cerca de 2 horas mais longa em pacientes com doença hepática, em comparação a indivíduos sadios.

O tratamento com Avandia não deve ser iniciado se o paciente apresentar evidências clínicas de doença hepática ativa de níveis basais elevados de transaminase sérica (ALT > 2,5x o limite máximo da faixa normal) (veja Precauções, Efeitos Hepáticos).

Insuficiência Renal: Não há diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de rosiglitazona em pacientes com insuficiência renal leve a grave ou em pacientes dependentes de hemodiálise, em comparação a indivíduos com função renal normal. Portanto, nenhum ajuste da dose é necessário nestes pacientes recebendo AVANDIA. Uma vez que a metformina é contra-indicada em pacientes com insuficiência renal, a co-administração de metformina e AVANDIA é contra-indicada nestes pacientes.

Raça: Resultados de uma análise farmacocinética da população, incluindo indivíduos brancos, negros e de outras origens étnicas, indicam que a raça não tem influência sobre a farmacocinética de rosiglitazona.

Uso Pediátrico: A segurança e eficácia de AVANDIA em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Farmacodinâmica e Efeitos Clínicos
Em estudos clínicos, o tratamento com AVANDIA resultou em uma melhora no controle glicêmico, medido pela glicemia de jejum (GJ) e hemoglobina glicosilada (HbA1c), com uma redução simultânea na insulina e C-peptídeo. A glicose pós-prandial e insulina também foram reduzidas. Isto é compatível com o mecanismo de ação de AVANDIA como um sensibilizador à insulina. A melhora no controle glicêmico foi duradoura, com manutenção do efeito por 52 semanas. A dose diária máxima recomendada é 8 mg. Estudos de determinação de faixa de dose sugeriram que nenhum benefício adicional foi obtido com uma dose diária total de 12 mg.

A adição de AVANDIA à metformina resultou em reduções significativas na hiperglicemia, em comparação a quaisquer destes agentes separadamente. Estes resultados são consistentes com um efeito sinérgico sobre o controle glicêmico quando AVANDIA é usado em tratamento combinado com metformina.

A redução na hiperglicemia foi associada a aumentos de peso.

Nos estudos clínicos de 26 semanas, o ganho de peso médio em pacientes tratados com Avandia foi 1,2 kg (4 mg ao dia) e 3,5 kg (8 mg ao dia), quando administrado como monoterapia e 0,7 kg (4 mg ao dia) e 2,3 kg (8 mg ao dia), quando administrado em combinação com metformina. Uma perda de peso média de cerca de 1 kg foi observada para placebo e metformina separadamente nestes estudos. No estudo de 52 semanas controlado com glibenclamida, houve um ganho de peso médio de 1,75 kg e 2,95 kg para pacientes tratados com 4 mg e 8 mg de Avandia ao dia, respectivamente, versus 1,9 kg em pacientes tratados com glibenclamida.

Pacientes com anormalidades nos níveis de lipídios não foram excluídos dos estudos clínicos com Avandia. Em todos os estudos controlados de 26 semanas, ao longo da faixa de dose recomendada, Avandia como monoterapia foi associado a aumentos no colesterol total, LDL e HDL, e reduções nos ácidos graxos livres. Estas alterações foram significativamente diferentes, do ponto de vista estatístico, dos controles recebendo placebo ou glibenclamida (Tabela 2).

Aumentos em LDL ocorreram principalmente durante os primeiros 1 a 2 meses de tratamento com Avandia e os níveis de LDL permaneceram elevados acima dos níveis basais ao longo de todo o período de estudos. Em contraste, HDL continuou a subir com o tempo. Como resultado, a proporção LDL/HDL atingiu o máximo após 2 meses de tratamento e então pareceu diminuir com o tempo. Devido à natureza temporal das alterações nos níveis de lipídios, o estudo de 52 semanas controlado com glibenclamida é mais apropriado para avaliar os efeitos a longo prazo sobre os lipídios. Na linha de base, semana 26 e semana 52, as proporções médias de LDL/HDL foram 3,1, 3,2 e 3,0, respectivamente, para Avandia 4 mg duas vezes ao dia. Os valores correspondentes para glibenclamida foram 3,2, 3,1 e 2,9. As diferenças na alteração a partir dos níveis basais entre Avandia e glibenclamida na semana 52 foram estatisticamente significativas.

Os padrões de alterações em LDL e HDL após tratamento com Avandia em combinação com metformina foram geralmente similares àqueles observados com Avandia como monoterapia.

As alterações nos níveis de triglicerídeos durante o tratamento com Avandia foram variáveis e geralmente não foram estatisticamente diferentes dos controles tratados com placebo ou glibenclamida.

Tabela 2: Resumo das Alterações Médias nos Níveis de Lipídios em Estudos de Monoterapia de 26 Semanas Controlados com Placebo e 52 Semanas Controlados com Glibenclamida
Estudos Controlados com Placebo Semana 26 Estudos Controlados com Glibenclamida Semana 26 e Semana 52
Placebo Avandia Titulação com Glibenclamida Avandia 8 mg
4 mg/dia* 8 mg/ dia* Sem 26 Sem 52 Sem 26 Sem 52
Ácidos Graxos Livres
N 207 428 436 181 168 166 145
Basal (média) 18,1 17,5 17,9 26,4 26,4 26,9 26,6
% alteração a partir do nível basal (média) +0,2% -7,8% -14,7% -2,4% -4,7% -20,8% -21,5%
LDL
N 190 400 374 175 160 161 133
Basal (média) 123,7 126,8 125,3 142,7 141,9 142,1 142,1
% alteração a partir do nível basal (média) +4,8% +14,1% +18,6% -0,9% -0,5% +11,9% +12,1%
HDL
N 208 429 436 184 170 170 145
Basal (média) 44,1 44,4 43,0 47,2 47,7 48,4 48,3
% alteração a partir do nível basal (média) +8,0% +11,4% +14,2% +4,3% +8,7% +14,0% +18,5%
* Os grupos de administração uma vez ao dia e duas vezes ao dia foram combinados.

Estudos Clínicos
Monoterapia
Um total de 2.315 pacientes com diabetes tipo 2, previamente tratados somente com dieta ou medicação antidiabética, foram tratados com AVANDIA como monoterapia em seis estudos, duplo-cegos, que incluíram dois estudos de 26 semanas controlados com placebo, um estudo de 52 semanas controlado com glibenclamida e três estudos de determinação de faixa de dose controlados com placebo, com 8 a 12 semanas de duração. A medicação antidiabética anterior foi retirada e os pacientes entraram em um período de intervalo de 2 a 4 semanas com placebo antes da randomização.

Dois estudos duplo-cegos de 26 semanas, controlados com placebo em pacientes com diabetes tipo 2, com controle glicêmico inadequado (GJ basal média de aproximadamente 228 mg/dl e HbA1c basal média de 8,9%) foram conduzidos. O tratamento com AVANDIA produziu melhoras estatisticamente significativas da GJ e HbA1c em comparação aos níveis basais e em relação ao placebo (Tabela 3).

Tabela 3: Parâmetros Glicêmicos em Dois Estudos de 26 Semanas Controlados com Placebo

ESTUDO A Placebo Avandia 2 mg 2 vezes ao dia Avandia 4 mg 2 vezes ao dia
N 158 166 169
GJ (mg/dl)
Basal (média) 229 227 220
Alteração a partir do nível basal (média) 19 -38 -54
Diferença de placebo (média ajustada) -58* -76*
Responsivos (redução ³ 30 mg/dl a partir do nível basal) 16% 54% 64%

HbA1c (%)
Basal (média) 9,0 9,0 8,8
Alteração a partir do nível basal (média) 0,9 -0,3 -0,6
Diferença de placebo (média ajustada) -1,2* -1,5*
Responsivos (redução ³ 0,7% a partir do nível basal) 6% 40% 42%
ESTUDO B Placebo Avandia 4 mg 1 vez ao dia Avandia 2 mg 2 vezes ao dia Avandia 8 mg 1 vez ao dia Avandia 4 mg 2 vezes ao dia
N 173 180 186 181 187
GJ (mg/dl)
Basal (média) 225 229 225 228 228
Alteração a partir do nível basal (média) 8 -25 -35 -42 -55
Diferença de placebo (média ajustada) - -31* -43* -49* -62*
Responsivos (redução ³ 30 mg/dl a partir do nível basal) 19% 45% 54% 58% 70%

HbA1c (%)
Basal (média) 8,9 8,9 8,9 8,9 9,0
Alteração a partir do nível basal (média) 0,8 0,0 -0,1 -0,3 -0,7
Diferença de placebo (média ajustada) - -0,8* -0,9* -1,1* -1,5*
Responsivos (redução ³0,7 % a partir do nível basal) 9% 28% 29% 39% 54%
* < 0,0001 em comparação a placebo.

Quando administrado na mesma dose diária total, Avandia foi geralmente mais eficaz em reduzir GJ e HbA1c quando administrado em doses divididas duas vezes ao dia, em comparação a doses uma vez ao dia. No entanto, para HbA1c, a diferença entre as doses de 4 mg uma vez ao dia e 2 mg duas vezes ao dia não foi estatisticamente significativa.

A manutenção do efeito a longo prazo foi avaliada em um estudo de 52 semanas, duplo-cego, controlado com glibenclamida, em pacientes com diabetes tipo 2. Os pacientes foram randomizados para tratamento com AVANDIA 2 mg 2 vezes ao dia (N=195) ou AVANDIA 4 mg 2 vezes ao dia (N=189) ou glibenclamida (N=202) por 52 semanas. Os pacientes tratados com glibenclamida receberam uma dose inicial de 2,5 mg/dia ou 5,0 mg/dia. A dose foi então titulada em aumentos de 2,5 mg/dia durante as 12 semanas seguintes, até uma dose máxima de 15,0 mg/dia, a fim de otimizar o controle glicêmico. A partir de então, a dose de glibenclamida foi mantida constante. A dose titulada média de glibenclamida foi 7,5 mg. Todos os tratamentos resultaram em uma melhora estatisticamente significativa no controle glicêmico a partir dos níveis basais. Ao final da semana 52, a redução a partir dos níveis basais da GJ e HbA1c foi -40,8 mg/dl e -0,53% com AVANDIA 4 mg 2 vezes ao dia; -25,4 mg/dl e -0,27% com AVANDIA 2 mg 2 vezes ao dia; -30 mg/dl e -0,72% com glibenclamida. Para HbA1c, a diferença entre Avandia 4 mg duas vezes ao dia e glibenclamida não foi estatisticamente significativa na semana 52. A queda inicial da GJ com glibenclamida foi maior do que com Avandia; no entanto, este efeito foi menos duradouro com o passar do tempo. A melhora no controle glicêmico observada na semana 26 com AVANDIA 4 mg 2 vezes ao dia foi mantida até a semana 52 do estudo.

Hipoglicemia foi relatada em 12,1% dos pacientes tratados com glibenclamida versus 0,5% (2 mg duas vezes ao dia) e 1,6% (4 mg duas vezes ao dia) dos pacientes tratados com Avandia. As melhoras no controle glicêmico foram associadas a um ganho de peso médio de 1,75 kg e 2,95 kg para pacientes tratados com Avandia 2 mg e 4 mg duas vezes ao dia, respectivamente, versus 1,9 kg em pacientes tratados com glibenclamida. Em pacientes tratados com Avandia, C-peptídeo, insulina, pró-insulina e produtos da divisão de pró-insulina foram significativamente reduzidos de maneira ordenada pela dose, em comparação a um aumento nos pacientes tratados com glibenclamida.

Combinação com Metformina
Um total de 670 pacientes com diabetes tipo 2 participaram de dois estudos de 26 semanas, randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo/ativo, planejados para avaliar a eficácia de AVANDIA em combinação com metformina. AVANDIA, administrado em esquemas posológicos de 1 vez ao dia ou 2 vezes ao dia, foi acrescentado ao tratamento de pacientes que eram inadequadamente controlados em uma dose máxima (2,5 gramas/dia) de metformina.

Em um estudo, pacientes inadequadamente controlados com 2,5 gramas/dia de metformina (GJ basal média 216 mg/dl e HbA1c basal média 8,8%) foram randomizados para receber Avandia 4 mg uma vez ao dia, Avandia 8 mg uma vez ao dia ou placebo além de metformina. Uma melhora estatisticamente significativa da GJ e HbA1c foi observada em pacientes tratados com as combinações de metformina e Avandia 4 mg uma vez ao dia e Avandia 8 mg uma vez ao dia, versus pacientes que continuaram recebendo somente metformina (Tabela 4).

Tabela 4: Parâmetros Glicêmicos em um Estudo de Combinação de 26 Semanas
Metformina Avandia 4 mg uma vez ao dia + metformina Avandia 8 mg uma vez ao dia + metformina
N 113 116 110
GJ (mg/dl)
Basal (média) 214 215 220
Alteração a partir do nível basal (média) 6 -33 -48
Diferença de placebo (media ajustada) -40* -53*
Responsivos (redução ³ 30 mg/dl a partir do nível basal) 20% 45% 61%
HbA1c (%)
Basal (média) 8,6 8,9 8,9
Alteração a partir do nível basal (média) 0,5 -0,6 -0,8
Diferença de placebo (media ajustada) -1,0* -1,2*
Responsivos (redução ³ 0,7% a partir do nível basal) 11% 45% 52%
* < 0,0001 em comparação a metformina.

Em um segundo estudo de 26 semanas, pacientes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com 2,5 gramas/dia de metformina, que foram randomizados para receber a combinação de Avandia 4 mg duas vezes ao dia e metformina (N=105) mostraram uma melhora estatisticamente significativa no controle glicêmico, com um efeito médio do tratamento para GJ de -56 mg/dl e um efeito médio do tratamento para HbA1c de -0,8% com metformina separadamente. A combinação de metformina e Avandia resultou em níveis mais baixos de GJ e HbA1c do que qualquer dos agentes isoladamente.

Pacientes que eram inadequadamente controlados com uma dose máxima (2,5 gramas/dia) de metformina e que passaram para monoterapia com Avandia, demonstraram perda de controle glicêmico, conforme evidenciado pelos aumentos da GJ e HbA1c. Neste grupo, aumentos em LDL e VLDL também foram observados.

- Indicações:

AVANDIA é indicado como monoterapia, como auxiliar à dieta e exercícios para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

AVANDIA é também indicado para uso em combinação com metformina, quando dieta, exercícios e AVANDIA sozinhos ou dieta, exercícios e metformina sozinhos não resultam em controle glicêmico adequado em pacientes com diabetes tipo 2. Para pacientes inadequadamente controlados com uma dose máxima de metformina, AVANDIA deve ser acrescentado, em vez de substituído por metformina.

O controle de diabetes tipo 2 deve incluir controle da dieta. Restrição calórica, perda de peso e exercícios são essenciais para o tratamento apropriado do paciente diabético, porque ajudam a melhorar a sensibilidade à insulina. Isto é importante não apenas no tratamento primário de diabetes tipo 2, mas também na manutenção da eficácia do tratamento medicamentoso. Antes do início do tratamento com AVANDIA, as causas secundárias do controle glicêmico insatisfatório, ex: infecção, devem ser investigadas e tratadas.

- Contra-indicações:

AVANDIA É CONTRA-INDICADO EM PACIENTES COM CONHECIDA HIPERSENSIBILIDADE A ROSIGLITAZONA OU A QUALQUER DE SEUS COMPONENTES.

- Precauções e Advertências:

Gerais
Devido a seu mecanismo de ação, AVANDIA é ativo na presença de insulina. Portanto, AVANDIA não deve ser usado em pacientes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento de cetoacidose diabética.

Ovulação: AVANDIA como outras tiazolidinedionas, pode resultar em reaparecimento de ovulação em mulheres na fase anovulatória pré-menopausa com resistência à insulina. Como conseqüência de sua sensibilidade aumentada à insulina, estas pacientes podem correr o risco de engravidar, se uma contracepção adequada não for usada.

Embora um desequilíbrio hormonal tenha sido observado em estudos pré-clínicos (veja Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade), a importância clínica deste achado não é conhecida. Se disfunção menstrual inesperada ocorrer, os benefícios do tratamento continuado com AVANDIA devem ser reavaliados.

Hematológicas: Ao longo de todos os estudos clínicos controlados, reduções na hemoglobina e hematócrito (reduções médias em estudos individuais £ 1,0 g/dl e £ 3,3%, respectivamente) foram observadas para AVANDIA sozinho ou em combinação com metformina. As alterações ocorreram principalmente durante as primeiras 4 a 8 semanas de tratamento e permaneceram relativamente constantes a partir de então. As contagens de glóbulos brancos também diminuíram ligeiramente em pacientes tratados com avandia. As alterações observadas podem estar relacionadas ao volume plasmático aumentado observado no tratamento com AVANDIA e não foram associadas a quaisquer efeitos clínicos hematológicos significativos. (veja Reações Adversas, Anormalidades Laboratoriais).

Edema: AVANDIA deve ser usado com cautela em pacientes com edema. Em um estudo clínico em voluntários sadios que receberam AVANDIA 8 mg uma vez ao dia por 8 semanas, houve um aumento estatisticamente significativo no volume plasmático médio (1,8 ml/kg) em comparação ao placebo.

Em estudos clínicos controlados de pacientes com diabetes tipo 2, edema leve a moderado foi relatado em pacientes tratados com AVANDIA (veja Reações Adversas).

Considerando que as tiazolidinedionas podem causar retenção líquida, o que pode exacerbar a insuficiência cardíaca congestiva, pacientes sob risco de insuficiência cardíaca (particularmente aqueles que usam insulina), devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. (Veja Precauções, Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca).

Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca
Em estudos pré-clínicos, as tiazolidinedionas, incluindo rosiglitazona, causam expansão do volume plasmático e hipertrofia cardíaca induzida por pré-carga. Dois estudos ecocardiográficos em andamento em pacientes com diabetes tipo 2 (um estudo de 52 semanas com AVANDIA 4 mg, 2 vezes ao dia [n=86], e um estudo de 26 semanas com 8 mg, 1 vez ao dia [n=90]), não demostraram alteração nociva na estrutura ou função cardíacas. Estes estudos foram planejados para detectar uma alteração na massa ventricular esquerda de 10% ou mais. Pacientes com status cardíaco de Classe 3 e 4 segundo a New York Heart Association (NYHA) não foram estudados durante os estudos clínicos.

AVANDIA não é indicado para pacientes com status cardíaco Classe 3 e 4 da NYHA, a menos que os benefícios previstos superem o risco potencial.

Efeitos Hepáticos: Outra droga da classe das tiazolidinedionas, troglitazona, foi associada à hepatotoxicidade idiossincrática, e casos muito raros de insuficiência hepática, transplantes de fígado e morte foram relatados durante o uso clínico pós-comercialização. Em estudos clínicos controlados pré-aprovação em pacientes com diabetes tipo 2, troglitazona foi mais freqüentemente associada a elevações clinicamente significativas das enzimas hepáticas (ALT > 3x o limite máximo da faixa normal) em comparação ao placebo e casos muito raros de icterícia reversível foram relatados.

Em estudos clínicos em 4598 pacientes tratados com AVANDIA, abrangendo aproximadamente 3600 pacientes/anos de exposição, não houve evidências de hepatotoxicidade ou elevação dos níveis de ALT induzidos pela droga.

Em estudos controlados, 0,2% dos pacientes tratados com AVANDIA tiveram elevações em ALT > 3x o limite máximo da faixa normal, em comparação a 0,2% recebendo placebo e 0,5% recebendo comparadores ativos. As elevações em ALT em pacientes tratados com AVANDIA foram reversíveis e não tiveram relação causal clara com o tratamento com AVANDIA.

Embora os dados clínicos disponíveis não mostrem evidências de hepatotoxicidade ou elevações em ALT induzidas por Avandia, rosiglitazona é estruturalmente muito similar a troglitazona, que foi associada a hepatotoxicidade idiossincrática e casos raros de insuficiência hepática, transplantes de fígado e morte. Dependendo da disponibilidade dos resultados de estudos clínicos adicionais de longo prazo e dados de segurança pós-comercialização após o amplo uso clínico de Avandia, para definir mais profundamente seu perfil de segurança hepática, recomenda-se que os pacientes tratados com Avandia sejam submetidos a monitoramento periódico das enzimas hepáticas. As enzimas hepáticas devem ser verificadas antes do início do tratamento com Avandia em todos os pacientes. O tratamento com Avandia não deve ser iniciado em pacientes com níveis basais de enzimas hepáticas elevados (ALT > 2,5x o limite máximo da faixa normal). Em pacientes com níveis basais de enzimas hepáticas normais, recomenda-se que, após o início do tratamento com Avandia, as enzimas hepáticas sejam monitoradas a cada dois meses durante os primeiros doze meses e periodicamente a partir de então. Os pacientes com enzimas hepáticas levemente elevadas (níveis de ALT 1 a 2,5x o limite máximo da faixa normal) no início ou durante o tratamento com Avandia devem ser avaliados para determinar a causa da elevação das enzimas hepáticas. O início ou continuação do tratamento com Avandia em pacientes com leves elevações das enzimas hepáticas deve prosseguir com cautela e incluir cuidadoso acompanhamento, incluindo monitoramento mais freqüente das enzimas hepáticas, para determinar se as elevações nas enzimas hepáticas retrocedem ou pioram. Se a qualquer tempo os níveis de ALT aumentaram para >3x o limite máximo da faixa normal em pacientes em tratamento com Avandia, os níveis de enzimas hepáticas devem ser reexaminados o mais breve possível. Se os níveis de ALT permanecerem > 3x o limite máximo da faixa normal, o tratamento com Avandia deve ser descontinuado.

Não há dados disponíveis para avaliar a segurança de Avandia em pacientes que experimentam anormalidades hepáticas, disfunção hepática ou icterícia enquanto tratados com troglitazona. Avandia não deve ser usado em pacientes que apresentaram icterícia durante o tratamento com troglitazona. Para pacientes com níveis de enzimas hepáticas normais, que passaram do tratamento com troglitazona para Avandia, um período de intervalo de uma semana é recomendado antes do início do tratamento com Avandia.

Se qualquer paciente desenvolver sintomas sugestivos de disfunção hepática, que podem incluir náusea, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia e/ou urina escura inexplicáveis, as enzimas hepáticas devem ser verificadas. A decisão de manter ou não o paciente em tratamento com Avandia deve ser orientada pelo parecer clínico, dependendo de avaliações laboratoriais. Se icterícia for observada, o tratamento medicamentoso deve ser descontinuado.

- Testes Laboratoriais
Medições periódicas em jejum da glicose sanguínea e HbA1c devem ser feitas para monitorar a resposta terapêutica.

O monitoramento das enzimas hepáticas é recomendado antes de iniciar o tratamento com Avandia em todos os pacientes, e periodicamente a partir de então (veja Precauções, Efeitos Hepáticos e Reações Adversas, Níveis de Transaminase Sérica).

Gravidez e lactação
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade
Carcinogênese: Um estudo de dois anos em carcinogenicidade foi conduzido em camundongos Charles River CD-1 em doses de 0,4, 1,5 e 6 mg/kg/dia na dieta (sendo a dose mais alta equivalente a aproximadamente 12 vezes a AUC humana na dose humana diária máxima recomendada). Ratos Sprague-Dawley receberam por dois anos, através de gavagem oral, doses de 0,05, 0,3 e 2 mg/kg/dia (sendo a dose mais alta equivalente a aproximadamente 10 a 20 vezes a AUC humana na dose humana diária máxima recomendada para machos e fêmeas, respectivamente). Rosiglitazona não foi carcinogênica em camundongos. Houve um aumento na incidência de hiperplasia adiposa em camundongos em doses ³ 1,5 mg/kg/dia (aproximadamente 2 vezes a AUC humana na dose humana diária máxima recomendada). Em ratos, houve um aumento significativo na incidência de tumores benignos no tecido adiposo (lipomas) em doses ³ 0,3 mg/kg/dia (aproximadamente 2 vezes a AUC humana na dose humana diária máxima recomendada). Considera-se que estas alterações proliferativas em ambas as espécies se devem à superestimulação farmacológica persistente do tecido adiposo.

Mutagênese: Rosiglitazona não foi mutagênica nem clastogênica nos ensaios bacterianos in vitro para mutação genética, no teste de aberração cromossômica in vitro em linfócitos humanos, no teste em micronúcleos de camundongos in vivo e no ensaio UDS in vivo/in vitro em ratos. Houve um pequeno aumento (cerca de 2 vezes) na mutação no ensaio de linfoma de camundongos in vitro na presença de ativação metabólica.

Comprometimento da Fertilidade: Rosiglitazona não teve efeito sobre o acasalamento ou fertilidade de ratos machos que receberam até 40 mg/kg/dia (aproximadamente 116 vezes a AUC humana na dose humana diária máxima recomendada). Rosiglitazona alterou a ciclicidade estrual (2 mg/kg/dia) e reduziu a fertilidade (40 mg/kg/dia) de fêmeas de ratos em associação com níveis plasmáticos mais baixos de progesterona e estradiol (aproximadamente 20 e 200 vezes, respectivamente, a AUC humana na dose humana diária máxima recomendada). Tais efeitos não foram observados na dose de 0,2mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a AUC humana na dose humana diária máxima recomendada). Em macacos, rosiglitazona (0,6 e 4,6mg/kg/dia (aproximadamente 3 e 15 vezes, respectivamente, a AUC humana na dose humana diária máxima recomendada) diminuiu a elevação de estradiol sérico na fase folicular, com conseqüente redução na oscilação de hormônios luteinizantes, níveis mais baixos de progesterona na fase lútea e amenorréia. O mecanismo para estes efeitos parece ser a inibição direta da esteroidogênese ovariana.

Toxicologia Animal
Os pesos dos corações aumentaram em camundongos (3 mg/kg/dia), ratos (5 mg/kg/dia) e cães (2 mg/kg/dia) em tratamento com rosiglitazona (aproximadamente 5, 22 e 2 vezes a AUC humana, respectivamente, na dose humana diária máxima recomendada). A medição morfométrica indicou que houve hipertrofia nos tecidos ventriculares cardíacos, que pode ser causada por um aumento no trabalho cardíaco, como resultado da expansão do volume plasmático.

Gravidez
Gravidez Categoria C
Não houve qualquer efeito sobre a implantação ou sobre o embrião com o tratamento com rosiglitazona durante o início da gravidez em fêmeas de rato, mas o tratamento durante a segunda metade da gestação foi associado a morte fetal e retardamento do crescimento em ratos e coelhos. Teratogenicidade não foi observada em doses até 3 mg/kg em ratos e 100 mg/kg em coelhos (aproximadamente 20 e 75 vezes a AUC humana, respectivamente, na dose humana diária máxima recomendada). Rosiglitazona causou patologia placentária em ratos (3 mg/kg/dia). O tratamento de fêmeas de rato durante a gestação até a lactação reduziu o tamanho das ninhadas, a viabilidade neonatal e o crescimento pós-natal, com retardamento do crescimento, reversível após a puberdade. Para efeitos sobre a placenta, embrião/feto e prole, a dose sem efeito foi 0,2 mg/kg/dia em ratos e 15 mg/kg/dia em coelhos. Estes níveis sem efeito são aproximadamente 4 vezes a AUC humana na dose humana diária máxima recomendada.

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. AVANDIA não deve ser usado durante a gravidez, a menos que o benefício potencial justifique o risco potencial para o feto.

Porque as informações atuais sugerem fortemente que níveis anormais de glicose sanguínea durante a gravidez estão associados com uma incidência mais alta de anomalias congênitas, bem como morbidade e mortalidade neonatais aumentadas, a maioria dos especialistas recomenda que insulina seja usada durante a gravidez para manter os níveis de glicose no sangue o mais próximo possível do normal.

Trabalho de Parto e Parto
O efeito de rosiglitazona sobre o trabalho de parto e o parto em seres humanos não é conhecido.

Mães Lactantes
Material relacionado à droga foi detectado no leite de ratas lactantes.
Não se sabe se AVANDIA é excretado pelo leite humano. Uma vez que muitas drogas são excretadas pelo leite humano, AVANDIA não deve ser administrado a mulheres que estejam amamentando.

- Interações Medicamentosas:
Drogas Metabolizadas pelo Citocromo P 450
Estudos do metabolismo de drogas in vitro sugerem que a rosiglitazona não inibe nenhuma das enzimas P 450 em concentrações clinicamente relevantes. Dados in vitro demonstram que rosiglitazona é metabolizada predominantemente por CYP2C8, e em menor proporção por 2C9.

AVANDIA (4 mg duas vezes ao dia) demonstrou não ter efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de nifedipina e contraceptivos orais (etinilestradiol e noretindrona), que são predominantemente metabolizados por CYP3A4.

Glibenclamida: AVANDIA (2 mg duas vezes ao dia) administrado concomitantemente com glibenclamida (3,75 a 10 mg/dia) por 7 dias não alterou as concentrações plasmáticas médias de glicose em 24 horas no estado de equilíbrio em pacientes diabéticos estabilizados em tratamento com glibenclamida.

Metformina: A administração simultânea de AVANDIA (2 mg duas vezes ao dia) e metformina (500 mg duas vezes ao dia) em voluntários sadios por 4 dias não teve qualquer efeito sobre a farmacocinética no estado de equilíbrio de metformina nem de rosiglitazona.

Acarbose: A co-administração de acarbose (100 mg três vezes ao dia) por 7 dias em voluntários sadios não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de uma dose oral única de AVANDIA.

Digoxina: A administração oral repetida de AVANDIA (8 mg uma vez ao dia) por 14 dias não alterou a farmacocinética no estado de equilíbrio de digoxina (0,375 mg uma vez ao dia) em voluntários sadios.

Warfarina: A administração repetida de AVANDIA não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética no estado de equilíbrio dos enantiômeros de warfarina.

Etanol: Uma única administração de uma quantidade moderada de álcool não aumentou o risco de hipoglicemia aguda em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com AVANDIA.

Ranitidina: O pré-tratamento com ranitidina (150 mg duas vezes ao dia por 4 dias) não alterou a farmacocinética nem da dose oral única nem de doses intravenosas de rosiglitazona em voluntários sadios. Estes resultados sugeremque a absorção oral de rosiglitazona não é alterada em condições acompanhadas de aumentos do pH gastrintestinal.

- Reações Adversas:

Em estudos clínicos, aproximadamente 4.600 pacientes com diabetes do tipo 2 foram tratados com AVANDIA. 3.300 pacientes foram tratados por 6 meses ou mais e 2.000 pacientes foram tratados por 12 meses ou mais. A incidência e tipos de EVENTOS adversOs relatadOs em estudos clínicos DE AVANDIA COMO MONOTERAPIA são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5: EVENTOS AdversOs (³ 5% em Qualquer Grupo de Tratamento) RelatadOs por Pacientes em Estudos Clínicos Duplo-Cegos com AVANDIA COMO MONOTERAPIA

Termo Preferido Avandia Monoterapia N = 2526 Placebo N = 601 Metformina N = 225 Sulfoniluréias * N = 626
% % % %
Infecção do trato respiratório superior 9,9 8,7 8,9 7,3
Lesão 7,6 4,3 7,6 6,1
Cefaléia 5,9 5,0 8,9 5,4
Dor lombar 4,0 3,8 4,0 5,0
Hiperglicemia 3,9 5,7 4,4 8,1
Fadiga 3,6 5,0 4,0 1,9
Sinusite 3,2 4,5 5,3 3,0
Diarréia 2,3 3,3 15,6 3,0
Hipoglicemia 0,6 0,2 1,3 5,9
* Inclui pacientes recebendo glibenclamida (N=514), GLICLAZIDA (N=91) ou glipizida (N=21).

Houve um pequeno número de pacientes tratados com AVANDIA que tiveram experiências adversas de anemia e edema. EM GERAL, ESTES EVENTOS FORAM DE GRAVIDADE LEVE A MODERADA E NORMALMENTE NÃO EXIGIRAM DESCONTINUAÇÃO DO TRATAMENTO COM AVANDIA. Em estudos duplo-cegos, anemia foi relatada em 1,9% dos pacientes tratados com AVANDIA, em comparação a 0,7% com placebo, 0,6%com sulfoniluréias e 2,2% com metformina. Edema foi relatado em 4,8% dos pacientes TRATADOS COM AVANDIA, em comparação a 1,3% com placebo, 1,0% com sulfoniluréias e 2,2% com metformina.

Em geral, os tipos de experiências adversas relatadas quando AVANDIA foi usado em combinação com metformina foram similares àquelas durante monoterapia com AVANDIA. OS RELATOS DE ANEMIA (7,1%) FORAM EM MAIOR NÚMERO EM PACIENTES tratados com uma combinação de AVANDIA e metformina, EM COMPARAÇÃO COM A MONOTERAPIA COM AVANDIA.

Níveis mais baixos de hemoglobina/hematócrito pré-tratamento em pacientes recrutados nos estudos clínicos de combinação com metformina podem ter contribuído para o índice mais alto de relatos de anemia nestes estudos (veja Anormalidades Laboratoriais, Hematológicas).

- Anormalidades Laboratoriais
Hematológicas: Reduções em hemoglobina e hematócrito médios ocorreram de maneira relacionada à dose em pacientes tratados com Avandia (reduções médias em estudos individuais até 1,0 g/dl em hemoglobina e até 3,3% em hematócrito). O período de tempo e magnitude das reduções foram similares em pacientes tratados com uma combinação de Avandia e metformina, ou monoterapia. Os níveis pré-tratamento de hemoglobina e hematócrito foram mais baixos em pacientes em estudos de combinação com metformina e podem ter contribuído para o índice mais alto de relatos de anemia. As contagens de glóbulos brancos também diminuíram ligeiramente em pacientes tratados com Avandia. Reduções nos parâmetros hematológicos podem estar relacionadas ao aumento no volume plasmático observado no tratamento com Avandia.

Lipídios: alterações nos lipídios séricos foram observadas após tratamento com AVANDIA (veja FARMACOLOGIA CLÍNICA, Farmacodinâmica e Efeitos Clínicos).

Níveis de Transaminases Séricas: Em estudos clínicos em 4598 pacientes tratados com Avandia, compreendendo aproximadamente 3600 pacientes/anos de exposição, não houve evidências de hepatotoxicidade ou níveis elevados de ALT induzidos pela droga. EM ESTUDOS CONTROLADOS, 0,2% dos pacientes tratados com AVANDIA tiveram elevações reversíveis em ALT > 3 X o limite máximo da faixa NORMAL, em comparação a 0,2% com placebo, E 0,5% COM COMPARADORES ATIVOS. Hiperbilirrubinemia foi observada em 0,3% dos pacientes tratados com AVANDIA, a 0,9% DOS PACIENTES tratados com placebo E 1% EM PACIENTES TRATADOS COM COMPARADORES ATIVOS.

No programa clínico, incluindo a experiência de longo prazo em esquema aberto, a taxa de aumento da exposição de ALT por 100 pacientes/anos para >3x o limite máximo da faixa normal foi de 0,35 para pacientes tratados com Avandia, 0,59 para pacientes tratados com placebo e 0,78 para pacientes tratados com comparadores ativos.

Em estudos clínicos pré-aprovação, não houve casos de reações medicamentosas idiossincráticas levando a insuficiência hepática (veja Precauções, efeitos hepáticos).


- Posologia e Administração:

O controle do tratamento antidiabético deve ser individualizado.

Monoterapia
A dose inicial usual de AVANDIA é de 4 mg, administrados como dose única uma vez ao dia. Para pacientes que respondem inadequadamente após 12 semanas de tratamento, conforme determinado pela redução da GJ, a dose pode ser aumentada para 8 mg, administrada como dose única uma vez ao dia ou em doses divididas duas vezes ao dia. As reduções nos parâmetros glicêmicos por dose e esquema estão descritas em Farmacologia Clínica, Eficácia Clínica. Em estudos clínicos, o esquema de 4 mg duas vezes ao dia resultou na maior redução da GJ e HbA1c.

Terapia Combinada com Metformina
A dose inicial usual de AVANDIA, em combinação com metformina é de 4 mg, administrada como dose única uma vez ao dia. A dose de AVANDIA pode ser aumentada para 8 mg/dia após 12 semanas de tratamento, se houver uma redução insuficiente da GJ. AVANDIA pode ser administrado como dose única pela manhã ou dividido e administrado pela manhã e a noite.

AVANDIA pode ser administrado com ou sem alimentação.

Nenhum ajuste da dose é necessário para idosos. Nenhum ajuste de dose é necessário quando avandia é usado como monoterapia em pacientes com insuficiência renal. Uma vez que a metformina é contra-indicada nestes pacientes, a administração concomitante de metformina e AVANDIA também é contra-indicada em pacientes com insuficiência renal. O tratamento com Avandia não deve ser iniciado se o paciente apresentar evidências clínicas de doença hepática ativa ou níveis aumentados de transaminase sérica (ALT > 2,5 vezes o limite máximo da faixa normal no início do tratamento) (Veja Precauções, Efeitos Hepáticos e Farmacologia Clínica, Insuficiência Hepática). O acompanhamento das enzimas hepáticas é recomendado em todos os pacientes antes do início do tratamento com AVANDIA e periodicamente a partir de então (veja Precauções, Efeitos Hepáticos).

Não há dados sobre o uso de AVANDIA em pacientes menores de 18 anos de idade; portanto, o uso de AVANDIA em pacientes pediátricos não é recomendado.

- Superdosagem:

São limitados os dados disponíveis com relação a superdosagem em seres humanos. Em estudos clínicos em voluntários, AVANDIA foi administrado em doses orais únicas de até 20 mg e foi bem tolerado.
No caso de uma superdosagem, o tratamento de suporte apropriado deve ser iniciado conforme exigido pelo estado clínico do paciente.

ATENÇÃO:

Este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas realizadas tenham indicado eficácia e segurança quando corretamente indicado, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ainda não descritas ou conhecidas. Em caso de suspeita de reação adversa, o médico responsável deve ser notificado.